Gudang Ilmu Farmasi Panduan Menjadi Seorang Apoteker Profesional
Related Articles
GudangIlmuFarmasi – Bisa dikategorikan sebagai obat yang memiliki sejarah penemuan yang paling aneh sedunia. Berawal dari “kesalahan sintesis” dari seorang asisten peneliti, kemudian dibuang ke tempat sampah – dipungut kembali – tidak dipercaya dan dicemooh – dibuang lagi – lalu dipungut lagi – hingga akhirnya menjadikan sebuah perusahaan lokal menjadi “raksasa” farmasi dunia.
Daftar Isi
Apa itu lidokain?
Lidokain (lidocaine) adalah obat yang digunakan untuk menghilangkan rasa sakit atau memberi efek mati rasa pada bagian tubuh tertentu untuk sementara. Obat ini bekerja dengan cara menghambat sinyal penyebab nyeri sehingga mencegah timbulnya rasa sakit. Lidocaine bukan obat bius total, sehingga efek mati rasa yang ditimbulkan tidak disertai dengan hilangnya kesadaran.
Lidocaine tersedia dalam berbagai bentuk dan masing-masing digunakan untuk menangani area yang berbeda.
Berikut merupakan fungsi lidocaine berdasarkan bentuknya:
• Lidocaine obat topikal (krim, gel, salep), digunakan untuk membuat mati rasa bagian tubuh sebelum prosedur medis, atau dapat digunakan untuk meredakan sakit akibat gigitan serangga, terkena getah tanaman beracun, luka gores ringan, atau luka bakar ringan.
• Lidocaine semprot, digunakan untuk membuat lapisan mulut dan tenggorokan mati rasa sebelum menjalani prosedur medis, misalnya pemasangan selang alat bantu napas atau gastroskopi.
• Lidocaine injeksi/suntik, digunakan untuk membuat mati rasa sebagian area tubuh, misalnya sebelum proses penjahitan luka robek atau operasi Caesar. Selain itu, lidocaine injeksi juga digunakan untuk mengatasi aritmia atau gangguan irama jantung.
• Lidocaine suppositoria, digunakan dengan cara dimasukkan lewat anus atau dubur untuk mengatasi rasa nyeri, gatal, dan pembengkakan yang disebabkan oleh wasir atau gangguan lain pada area anus.
Ada sebuah kisah yang menarik (sekaligus tragis) di balik penemuan obat yang dipasarkan sejak tahun 1948 dan masuk dalam daftar obat esensial WHO ini.
Siapa nyana obat yang sangat banyak manfaatnya bagi umat manusia ini pada awal ditemukannya, ternyata sama sekali tidak berkaitan dengan dunia kesehatan, terutama dunia obat – obatan..
Dan berikut adalah kisah “petualangan” obat yang sangat luar biasa ini….
BERAWAL DARI PESTISIDA
Di awal tahun 1930-an, di sebuah lembaga penelitian yang bernama the Institute of Chemistry, Stockholm University (Stockholms Högskola) yang berada di Stockholm – SWEDIA, dipimpin oleh seorang seorang peneliti yang sangat ternama di Swedia, Prof. Hans von Euler-Chelpin, Ph.D. Beliau adalah salah seorang peraih Hadiah Nobel dalam bidang Kimia tahun 1929 – atas studinya mengenai fermentasi alkohol.
Pada saat itu, Prof. Hans von Euler-Chelpin, Ph.D. bermaksud untuk meneliti sebuah senyawa alkaloid yang terkandung di dalam tanaman BARLEY (salah satu jenis biji-bijian yang berasal dari keluarga gandum). Senyawa ini menarik perhatian sang Profesor karena tanaman barley ternyata tahan terhadap suatu jenis serangga (nematoda) tertentu, sedangkan tanaman lain tidak memiliki sifat tersebut.
Senyawa yang diduga sebagai anti serangga tersebut adalah GRAMINE. Dan Prof. von Euler-Chelpin bermaksud untuk membuat sebuah PESTISIDA dengan struktur gramine tersebut.
Untuk mempelajari sifat – sifat dan struktur dari Gramine, Prof. von Euler-Chelpin memerintahkan kepada asistennya, seorang Doktor muda – HOLGER ERDTMAN, Ph.D. untuk mensintesis senyawa 2-dimethylaminomethylindole, yang diduga merupakan struktur dari GRAMINE.
Pada tahun 1935, akhirnya Dr. Erdtman berhasil mensintesa sebuah senyawa sesuai arahan Prof. von Euler-Chelpin. Untuk mengkonfirmasi bahwa senyawa tersebut mengandung senyawa gramine, sebagaimana kebiasaan Dr. Erdtmant – senyawa hasil sintesis-nya tersebut diuji organoleptis dengan cara DIRASAKAN di ujung lidahnya.
Apa yang terjadi? Ternyata Dr. Erdtman merasakan lidahnya menjadi KEBAS dan “mati rasa”, sesaat setelah senyawa tersebut menyentuh ujung lidahnya…
Ternyata senyawa yang disintesis oleh sang Doktor muda tersebut bukanlah GRAMINE, melainkan ISOGRAMINE, sebuah isomer dari senyawa gramine (lihat gambar).
Dr. Erdtman berfikir bahwa senyawa tersebut mungkin berguna untuk dunia pengobatan dan mengusulkan kepada Prof. von Euler-Chelpin untuk meneliti lebih lanjut senyawa tersebut.
Namun, apa tanggapan Prof. von Euler-Chelpin? Ternyata Prof. von Euler-Chelpin menanggapi dingin usulan Dr. Erdtman dan kemudian mencampakan senyawa tersebut ke tong sampah…
Pada tahun 1935 itu, bergabunglah seorang mahasiswa tingkat sarjana (S-1) kimia, NILS LOFGREN yang menjadi asisten dosen Prof. von Euler-Chelpin ke dalam team. Kehadiran NILS LOFGREN ternyata mempengaruhi sikap Prof. von Euler-Chelpin sehingga membiarkan para asistennya tersebut untuk mempelajari lebih lanjut senyawa yang telah dibuang ke tong sampah itu.
Berkat bantuan dana penelitian yang diperoleh dari sebuah perusahaan farmasi kecil di Swedia yang bernama ASTRA AB, akhirnya mereka berhasil membuat 16 senyawa anestetik lokal. Kemudian, 10 dari 16 senyawa “terbaik”(dari hasil uji lidah) tersebut mereka presentasikan di depan konsultan medis Astra AB, yang merupakan putra dari Prof. von Euler-Chelpin, yaitu Ulf von Euler yang juga merupakan seorang dokter dan ahli farmakologi dari the Karolinska Institute.
Dokter Ulf von Euler kemudian melakukan percobaan terhadap ke-10 senyawa tersebut dengan uji coba pada kornea mata kelinci untuk melihat efek anestesi dari ke-10 senyawa yang berhasil di sintetik oleh Prof. von Euler-Chelpin dan teamnya tersebut.
Hasilnya ? GAGAL TOTAL !!!
Isogramine ternyata memeliki sifat anestetik tidak sebaik PROCAIN yang pada masa itu telah dikenal sebagai bahan/zat untuk anestesi pilihan.
Dengan hasil uji coba yang sangat mengecewakan tersebut, pihak ASTRA AB pun menjadi kehilangan minat. Mereka kemudian menghentikan dana bantuan penelitian kepada team tersebut. Demikian pula dengan Prof. von Euler-Chelpin. Sama sekali tidak tertarik untuk mempelajari lebih lanjut senyawa yang disintesis oleh para asistennya tersebut..
Untuk KEDUA KALI-nya, senyawa tersebut dibuang ke tong sampah…
***
NILS LOFGREN akhirnya berhasil menyelesaikan studi tingkat sarjana dan memperoleh gelar Bachelor of Science pada tahun 1936. Ia kemudian ditunjuk sebagai asisten dosen dalam mata kuliah Kimia Umum di “the Institute of Biochemistry “, Stockholm University – SWEDIA. Pada tahun 1940, ia kemudian bergabung dengan sebuah perusahaan farmasi (kecil) lain di Swedia yaitu FARMACIA.
Pada tahun 1939, pecahlah Perang Dunia Kedua…
Meskipun menyatakan diri sebagai Negara yang NETRAL, namun “diam-diam” Swedia berada di pihak SEKUTU. Swedia kemudian MELARANG penggunaan semua bahan/senyawa obat yang diproduksi oleh “musuh besar” mereka yaitu JERMAN. Termasuk obat yang sangat dibutuhkan pada saat perang yaitu ANESTESI. Di mana pada saat itu, satu – satunya anestesi lokal yang beredar di pasaran dan banyak digunakan sebagai bahan untuk melakukan operasi ringan adalah PROCAIN, yang diproduksi oleh Industri Farmasi di Jerman HOECST, AG.
FARMACIA meminta NILS LOFGREN untuk membuat obat anestesi untuk menggantikan PROCAIN. Kembali Nils Lofgren “memungut” senyawa yang telah dibuang oleh mentornya ke “tong sampah” – ISOGRAMINE – sebagai acuan untuk membuat senyawa yang sejenis dengan Procain. Senyawa tersebut diberi nama LOKASTIN, sebuah analog procain, yang meskipun TIDAK SEBAIK procain, tetapi secara medis masih bisa diterima. Selain itu, oleh karena dalam kondisi DARURAT, maka senyawa tersebut akhirnya digunakan sebagai pengganti Procain.
Pada tahun 1941, NILS LOFGREN kembali ke the Högskola dan (kembali) menjadi asisten dosen sambil melanjutkan studinya ke tingkat doktoral. Pada tahun 1942, ia memperoleh fasilitas sebuah laboratorium kecil yang berada di ruang kosong di bawah tanah (basement) yang pengap. Bahkan ruangan itu tidak punya satu pun jendela.
NILS LOFGREN kemudian melanjutkan penelitiannya di FARMACIA tentang anestesi lokal bersama dengan para mahasiswa tingkat sarjana di ruangan yang gelap dan pengap tersebut.
Meskipun dengan fasilitas yang sangat minim, mereka akhirnya berhasil mensintesa sebuah senyawa – dengan basic senyawa yang pernah disintesa oleh Dr. HOLGER ERDTMAN: ISOGRAMINE.
Perbedaan antara senyawa yang baru saja mereka sintesis dengan Isogramine hanyalah adanya penambahan kelompok kedua gugus methyl pada posisi “ortho” (lihat gambar).
Ternyata, hal sederhana ini-lah yang kemudian mampu membuat sejarah besar bagi negara Swedia dan kemudian menjadikannya sebuah “legenda”.
Senyawa tersebut kemudian mereka beri nama LIDOCAINE.
(Seperti biasa : ADA YANG TAHU dari mana nama LIDOCAINE berasal??)
Dari hasil pengujian mereka, senyawa ini memiliki banyak kelebihan dibanding dengan PROCAIN.
Beberapa keunggulan senyawa hasil sintesis para “kroco” ini dibanding dengan Procain, terutama disebabkan penggantian ikatan ester dalam rantai sisi panjang oleh gugus amida. Selain itu keberadaan kedua gugus metil pada posisi ‘ortho’ ternyata juga membawa pengaruh yang sangat penting. Kedua gugus metil tersebut ternyata dapat meningkatkan kelarutan obat dalam lemak (dan dengan demikian maka potensi obat juga semakin kuat) serta dengan adanya kekuatan elektrostatik dari kedua gugus metil tersebut, menyebabkan penurunan pKa sehingga semakin meningkatkan kekuatan penetrasi obat ke dalam jaringan dan mengubah molekul planar (atau ‘datar’) menjadi melengkung. Fitur yang terakhir ini diperkirakan dapat meningkatkan interaksi obat dengan ‘reseptor’ di saluran natrium neuronal, sehingga semakin meningkatkan efficacy-nya.
Sebuah “sejarah baru” telah mereka buat..
Tetapi kemudian “what next”?
Bagaimana senyawa yang sangat luar biasa ini bisa bermanfaat bagi umat manusia?
Bagaimana agar ada industri farmasi yang tertarik untuk memproduksi secara massal produk yang sangat hebat ini?
Bagaimana cara “memasarkannya”?
Mereka “hanyalah” sekelompok peneliti muda yang masih sangat minim pengalaman dan sama sekali belum punya “nama”.
Bahkan TIDAK ADA satu pun dari mereka yang bergelar DOKTOR. Siapa pula yang mau percaya pada anak-anak muda yang laboratorium-nya saja berada di-basement tanpa satu pun jendela ini ?
Hanya “keajaiban” (atau karma) yang bisa menolong mereka..
Dan ternyata keajaiban itu datang dengan cepatnya..
***
JALAN PANJANG DAN BERLIKU SEBELUM DIPASARKAN
Sesaat setelah NILS LOFGREN dan kawan-kawannya menemukan LIDOCAIN, bergabunglah seorang mahasiswa tingat sarjana yang sangat“flamboyan”. Mahasiswa tersebut bernama BENGT LUNDQVIST, yang kemudian menjadi “tokoh penting” dalam cerita ini.
BENGT LUNDQVIST adalah salah seorang pemain anggar internasional Swedia yang memiiki kontak dengan beberapa tokoh penting di negara tersebut.
Namun sejak awal bergabungnya Lundqvist sudah membuat “geger” kelompok tersebut.
Tiba – tiba saja BENGT LUNDQVIST membawa pergi seluruh hasil sintesis Lidocain yang dihasilkan oleh NILS LOFGREN dan kawan-kawannya…
Namun beberapa hari kemudian, ia pun kembali kepada NILS LOFGREN, sambil mengatakan bahwa senyawa yang dibawanya tersebut memiliki masa depan yang sangat cerah.
Lundqvist pun mengatakan kepada Lofgren bahwa kolega-nya, seorang mahasiswa Kedokteran telah MENCOBA senyawa tersebut dan meyakinkan Lofgren bahwa senyawa tersebut mempunyai potensi yang sangat luar biasa.
Lundqvist kemudian memberikan kode terhadap senyawa tersebut: LL-30. LL berasal dari nama belakang mereka Lofgren dan Lundqvist, sedangkan 30 adalah senyawa ke-30 yang berhasil mereka sintesis.
LUNDQVIST kemudian membawa LL-30 kepada Leonard Goldberg, seorang ahli farmakologi dari “the Karolinska Institute”, untuk dilakukan uji pra-klinis.
Hasilnya? Sungguh sangat mengagumkan.
Sesuai prediksi NILS LOFGREN, senyawa yang mereka sintesis, jauh mengungguli Procain.
Mereka berdua, NILS LOFGREN dan BENGT LUNDQVIST kemudian memasukan temuan mereka ke kantor patent di Swedia, dan pada tanggal 15 Juli 1943 permohonan hak patent mereka terhadap LIDOCAIN pun disetujui.
NILS LOFGREN pun berusaha mencari sponsor untuk membiayai uji klinis agar senyawa yang mereka temukan tersebut bisa dipasarkan.
Mula-mula, NILS LOFGREN mendatangi peusahaan farmasi tempat ia pernah bekerja, FARMACIA. Namun nampaknya perusahaan farmasi tersebut tidak tertarik dengan temuan NILS LOFGREN dan kawan–kawannya tersebut.
Akhirya, berkat kontak BENGT LUNDQVIST, bertemulah mereka dengan JACOB WALLANBERG, pemegang saham utama dari ASTRA AB.
Pada bulan November 1943, ASTRA AB setuju untuk membayar senyawa LL-30 tersebut sebesar 10,000 Swedish Kronor (Lebih kurang Rp. 15 juta), ditambah 5.000 Kr. lagi pada saat obat tersebut di launching serta 4% dari penjualan sebagai royalty.
ASTRA AB, kemudian melakukan sejumlah uji klinis terhadap senyawa LIDOCAIN dipimpin oleh seorang “mahaguru” anaesthetist dari Stockholm University, Prof. Torsten Gordh.
Dan akhirnya, pada bulan January 1948, setelah 5 tahun dilakukan uji klinis, senyawa yang ditemukan oleh NILS LOFGREN tersebut mendapat persetujuan untuk dipasarkan di Swedia, dengan merek dagang XYLOCAIN®.
Persetujuan ini kemudian diikuti oleh negara – negara lain, termasuk dari pasar obat terbesar di dunia, Amerika Serikat. Xylocain akhirnya mendapat persetujuan dari US-FDA pada bulan November 1948 untuk bisa dipasarkan di Amerika Serikat.
LIDOCAIN menjadi obat anestesi lokal yang sangat laris. Bahkan kemudian produk ini mengalahkan Procain yang sudah lebih lama eksist sebagai anestesi lokal.
Pundi – pundi Krona dan Dolar pun mengalir deras ke kantor pusat ASTRA AB di Södertälje, Swedia.
ASTRA AB – yang sebelumnya hanyalah sebuah perusahaan lokal yang sangat kecil dan tidak pernah terdengar di mana – mana itu, tiba- tiba saja berubah menjadi “raksasa” farmasi dunia. Hingga tahun 1984, total penjualan Xylocain mencapai Kr. 696 juta (sekitar Rp. 1,044 Trilyun) yang merupakan 24% dari total penjualan perusahaan yang berdiri sejak tahun 1913 tersebut. Perusahaan farmasi yang awal mulanya didirikan oleh 400 orang dokter dan apoteker di Swedia tersebut kemudian pada tahun 1999 merger dengan “raksasa “ Inggris, ZENECA sehingga menjadi “AstraZeneca” yang merupakan perusahaan farmasi TERBESAR KETIGA di dunia.
NILS LOFGREN dan BENGT LUNDQVIST pun menjadi kaya – raya..
Namun nasib keduanya berakhir dengan tragis..
***
AKHIR YANG TRAGIS
Setelah ASTRA AB membeli hak patent dari senyawa LL-30 (Lidocain), BENGT LUNDQVIST mendapatkan uang yang sangat besar dari hasil royalty penjualan senyawa tersebut. Ia kemudian pindah ke Lausanne, Swiss untuk menghindari pajak yang sangat tinggi di Swedia.
Ia berkeinginan untuk mengejar salah satu impiannya yaitu berlayar mengelilingi dunia.
Untuk itu, ia kemudian kembali ke Swedia untuk mempersiapkan kapalnya.
Berulang kali ia harus menyelam untuk memperbaiki baling-baling kapal dan hal tersebut kemudian menjadikan kesehatannya terganggu. Ia kemudian terkena stroke sebagai akibat dari tulang tengkoraknya yang pernah retak yang terjadi pada tahun 1943 akibat dari jatuh ketika menuruni tangga dan seringnya ia keluar masuk air laut untuk memperbaiki baling – baling kapalnya tersebut.
Ia meninggal dunia pada usia yang masih sangat muda: 30 tahun.
BENGT LUNDQVIST merupakan anak tunggal. Orang tuanya kemudian menggunakan royalti yang diterimanya untuk mendirikan sebuah yayasan untuk membantu mendanai para peneliti muda di Swedia.
***
NILS LOFGREN
Begitu Astra mengambil alih proyek LL-30, Nils Löfgren pun melanjutkan karir akademiknya.
Pada tahun 1948 ia memperoleh nilai tertinggi untuk tesis doktoralnya tentang struktur aktivitas hubungan anestesi lokal, yang bisa dikatakan sebagai titik tertinggi dalam karirnya.
Secara resmi ia pun mendapatkan gelar Ph.D. dalam bidang Kimia Organik.
Pada tahun 1950, royalti yang dikumpulkan dari penjualan Lidocain mulai menumpuk dan menjadikannya kaya raya.
Hal ini menimbulkan banyak kecemburuan di kalangan kolega-nya. Karena secara akademis, dia masih sangat junior. Hal ini lah yang kemudian membuatnya menghabiskan tahun akademik 1951/52 di Memphis, Tennessee – Amerika Serikat. Tetapi di tempat baru tersebut ia tidak diberi kesempatan untuk mengajar dan kesempatan penelitian yang sangat minim. Hal tersebut menjadikannya tidak bahagia. Ia pun kemudian kembali ke Swedia.
Sekembalinya ke Swedia, royalti dari penjualan senyawa LL30 membuatnya menjadi salah satu orang yang berpenghasilan tertinggi di negara itu.
Situasi yang berlanjut terus selama bertahun-tahun yang menjadikannya sasaran para pegawai pajak di negaranya.
Ia kemudian pindah ke Universitas Laussane, Swiss pada tahun 1953.
Meskipun Universitas tempatnya bekerja menyediakan laboratorium yang sangat memadai, lagi – lagi ia tidak bahagia hidup di Swiss. Sekali lagi, ia pun kembali ke tanah kelahirannya di Swedia.
Pada tahun 1955 Löfgren kembali ke Stockholm University sebagai Associate Profesor.
Ia kemudian membeli sebuah perkebunan di pulau Värmdö. Ia pun mendirikan sebuah laboratorium kecil di tengah hutan di mana kemudian ia mempelajari alkaloid berbagai tanaman, memelihara ikan – dan MABUK!!
Ketika tahun-tahun berlalu, ia menerima banyak sekali penghargaan, tetapi ia pun banyak dihinggapi kecemasan tentang status akademisnya.
Akhirnya ia diangkat menjadi Ketua Departemen Kimia Organik pada tahun 1963. Ia kemudian menemukan lagi senyawa anestesi lokal yang juga sangat hebat, Prilocaine (Citanest).
Namun, kegembiraannya hanya berumur pendek karena ia mendapati begitu banyak masalah birokrasi pada posisi barunya. Pada tahun 1964 ia pun mengajukan pengunduran diri dari jabatannya sebagai Kepala Laboratorium.
Kembali ke laboratoriumnya di tengah hutan untuk menenangkan diri. Namun kembali ia dilanda kecemasan yang tiada akhir.
Akhirnya, dua tahun kemudian, saat berusia 53 tahun, tepatnya pada tanggal 21 January 1967, dia pun mengakhiri hidupnya dengan bunuh diri.
Sungguh sebuah akhir kisah yang sangat tragis dari seseorang yang sangat luar biasa..
Sumber : FB Bambang Priyambodo
