Pedoman Pengkajian Keamanan, Mutu Obat dan Bahan Obat terhadap Cemaran Nitrosamin

GudangIlmuFarmasi – Nitrosamin merupakan kelompok senyawa yang memiliki struktur kimia
gugus fungsi nitroso yang berikatan dengan gugus fungsi amina. sebagai cemaran kimia, Nitrosamin dilaporkan terdapat dalam air, produk olahan susu, daging, dan sayuran pada kadar yang sangat rendah. Cemaran ini menjadi isu yang banyak dibahas karena bersifat karsinogenik sehingga keberadaannya dalam Obat dan Bahan Obat harus dikendalikan.

Pada tahun 2018, N-nitrosodimetilamin (NDMA) dan N-nitrosodietilamin (NDEA) terdeteksi sebagai cemaran pada beberapa Bahan Obat golongan Angiotensin Receptor Blocker (ARB) seperti valsartan dan Bahan Obat yang menggunakan rute sintesis tertentu. Pengamatan tersebut memicu penilaian rute sintesis lebih lanjut dan pengembangan metode analisis untuk mengukur kedua Cemaran Nitrosamin ini.

Sebagai konsekuensi, terdapat tambahan kriteria Obat yang dievaluasi. Selain NDMA dan NDEA, dalam
beberapa kasus turunan Nitrosamin lainnya juga harus menjadi perhatian. Dalam upaya membatasi potensi kelompok senyawa Nitrosamin yang diduga mempunyai efek karsinogenik, maka pedoman ini disusun sebagai panduan dalam pengendalian risiko Cemaran Nitrosamin pada Obat dan Bahan Obat.
Rekomendasi yang diberikan mencakup penetapan:

a. sistem pengendalian kadar Nitrosamin untuk memastikan nilai cemarannya di bawah batas asupan interim yang dapat diterima; dan
b. tindak lanjut yang harus dilakukan Industri Farmasi terkait hasil kajian risiko keberadaan Cemaran Nitrosamin.

Terdapat beberapa mekanisme yang menyebabkan masuk atau terbentuknya Nitrosamin sebagai cemaran dalam produk farmasi. Secara khusus, Nitrosamin terbentuk melalui reaksi kimia amina sekunder atau tersier dengan nitrit dalam kondisi asam.

Beberapa contoh sumber atau rute sintesis yang dilaporkan dapat mengarah pada pembentukan Nitrosamin berdasarkan identifikasi empiris atau dilaporkan dalam literatur diantaranya sebagai berikut (tetapi tidak terbatas pada):

1. Proses pengolahan Bahan Obat dalam kondisi tertentu dan adanya reagen, pelarut, bahan baku, dan alat bantu pengolahan tertentu. Walaupun terdapat langkah-langkah pengolahan dan pemurnian,
   spesi reaktif baik yang sengaja ditambahkan atau terbentuk selama proses/reaksi (misalnya, nitrit dan amina sekunder dalam kondisi asam) dapat terbawa ke langkah berikutnya (lihat Gambar 1. Reaksi Pembentukan Nitrosamin). Pembentukan senyawa heterosiklik yang mengandung nitrogen dengan menggunakan azida diikuti dengan penambahan asam nitrat untuk menghilangkan kelebihan azida perlu diberikan perhatian khusus.
2. Bahan Obat yang dapat terdegradasi dalam beberapa kondisi yang mengakibatkan pembentukan Nitrosamin (misalnya, ranitidin).
3. Degradasi pelarut (misalnya, dimetilformamida (DMF)) yang mengarah pada pembentukan dialkil amina).
4. Pengotor dalam bahan baku, pelarut (termasuk pelarut daur ulang), reagen, atau katalis.
5. Pengotor dalam bahan dan bahan antara, reagen, dan pelarut yang digunakan untuk menyiapkan bahan awal atau bahan antara.
6. Pengotor dalam air, eksipien, atau alat bantu pengolahan yang digunakan dalam produksi Obat.
7. Selama pembuatan Obat dalam kondisi reaksi tertentu dan dengan adanya prekursor untuk pembentukan Nitrosamin.
8. Pengotor dalam sistem penutup wadah untuk Obat, yang mungkin mampu membentuk Nitrosamin, terutama jika terkait dengan bahan yang mengandung amina dan sumber potensial zat penitrosasi
   (misalnya, nitrit, nitroselulosa).
   

Sejauh ini telah diidentifikasi dan dilaporkan tujuh Cemaran Nitrosamin yang secara teoritis bisa terdapat dalam Obat, yaitu N-nitrosodimetilamin (NDMA), N-nitrosodietilamin (NDEA), Asam-N-nitroso-N-metil-4-
aminobutirat (NMBA), N-nitrosoisopropiletilamin (NIPEA), Nnitrosodiisopropilamin (NDIPA), N-nitrosodibutilamin (NDBA), dan Nnitrosometilphenilamin (NMPA). Lima di antaranya (NDMA, NDEA, NMBA, NIPEA, dan NMPA) telah terdeteksi dalam Obat dan Bahan Obat.

Pedoman ini bertujuan untuk memberikan informasi terkait Cemaran Nitrosamin, memberikan rekomendasi langkah yang harus dilakukan oleh produsen bahan aktif Obat dan industri Obat untuk mendeteksi keberadaan dan mencegah pembentukan Cemaran Nitrosamin pada kadar yang tidak
dapat diterima dalam Obat dan Bahan Obat. Pedoman ini juga sebagai acuan bagi Industri Farmasi dalam melaksanakan analisis risiko Obat yang berpotensi mengandung Cemaran Nitrosamin agar dapat mendeteksi dan mencegah keberadaan cemaran tersebut guna menjamin keamanan dan mutu Obat yang beredar di Indonesia.

Selengkapnya